超大剂量化疗合并APBSCT治疗恶性肿瘤四例报告
作者：冯继锋 吴剑秋 曹国春 戴爱娣 黄富麟 郑秀立 祝浩强 周振英 李翠萍 张益红
单位：冯继锋 吴剑秋 曹国春 戴爱娣 黄富麟 郑秀立 祝浩强 周振英 李翠萍(南京市(210009)江苏省肿瘤医院)；张益红(南京市(210008)江苏省南京市中心血站)
关键词：PBSCT；超大剂量化疗；恶性肿瘤；剂量强度
齐鲁肿瘤杂志980311
摘 要 目的 为了探讨超大剂量化疗(HDCT)合并自体外周血造血干细胞移植(APBSCT)治疗恶性肿瘤的临床意义。方法 经病理证实的4例晚期恶性肿瘤接受了该治疗，采用小剂量G-CSF加或不加化疗动员外周血造血干细胞(PBSC)，均莸得足够的干细胞数量。3例患者采用CTX5.6g/m2+VP-16 1400mg/m2+CBP 1000mg/m2，1例患者采用CTX4.0g/m2+EPI 130mg/m2超大剂量化疗方案。结果 化疗后完全缓解1例，部分缓解3例。APBSCT后造血功能恢复非常迅速。结论 采用化疗和/或小剂量G-CSF动员PBSC是安全的和可行的，在APBSCT支持下应用超大剂量化疗治疗对化疗敏感的恶性实体瘤是值得探索的方法。
, http://www.100md.com
The Report of Super High-dose Chemotherapy with APBSCT on Solid Cancer Patients
Feng Jifeng,Wu Jianqiu,Cao Guochun,et al.
(Jiangsu Cancer Hopital,Nanjing 210009)
Abstract Objective To find the clinical significance of super high-dose chemotherapy with autologous peripheral blood stem cells transplant for malignant solid tumor.Methods Four patients with malignant solid tumor recieved super high-dose chemotherapy and APBSCT.Mobilizing mathods were chemotherapy and low-dose G-CSF or only low-dose G-CSF.All patients got enough PBSC after super high-dose chemotherapy.Results One patient obtained complete response and three patients obtained partial response.Conclusions It indicate that super high-dose chemotherapy and APBSCT is a kind of promising treatment on susceptive malighant solid tumor.
, 百拇医药
Key words APBSCT Super high-dose chemotherapy Solid cancer
超大剂量化疗合并造血干细胞移植治疗白血病已取得较好的疗效，可作为根治白血病的手段之一，用于治疗对化疗敏感的实体肿瘤也日益受到临床学者的重视。我科继80年代末开展自体骨髓移植支持下超大剂量化疗和/或放疗治疗肿瘤以后，1997年初又开始采用自体外周血造血干细胞移植支持下超大剂量化疗治疗恶性实体瘤的研究。现将最初的4例结果报告如下。
1 材料与方法
1.1临床资料 见表1。例1为双侧锁骨上淋巴结、胸膜、多发性骨转移及大面积胸壁皮肤转移合并感染。例2为巨大腹腔肿瘤伴不全性肠梗阻。例3合并慢性乙型肝炎。例4为左颈部腹腔淋巴结及肝分化差的转移癌，对化疗很敏感，达部分缓解后行APBSCT巩固治疗。
表1 病例临床特点 编号
, 百拇医药
性别
年龄
诊断
分期
既往治疗
疗效
1
女
42
右乳腺浸润性导管癌
Ⅳ
手术CAF×6放疗
Taxol+DDP×1
, 百拇医药
PD
2
男
41
右睾丸精原细胞瘤
Ⅲ
睾丸切除术
IEP×3
PD
BLM+EPI+DACT×2
PD
3
男
, http://www.100md.com
37
非霍奇金淋巴瘤
Ⅲas
B-CHOP×3
PD
4
男
54
分化差的转移癌
Ⅳ
CAP×3
PR
1.2 APBSC的动员、采集 本组4例患者，例1和例4采用单独G-CSF动员方案，G-CSF用法为：2.5～3ug/kg/d;例2和例3采用化疗+G-CSF联合动员方方案，G-CSF用法同前，于化疗后WBC最低时开始应用，化疗方案例2为BLM+EPI+DACT，例3为B-CHOP方案。当符合以下条件之一时采集PBSC：(1)WBC≥4～5×109/L(化疗+G-CSF动员)；(2)WBC≥5～10×109/L(单独G-CSF动员)；(3)外周血CD34阳性细胞≥1%；(4)外周血MNC≥30%时。采用Baxter CS3000 plus血细胞分离机采集PBSC，每日分离1次，每次连续采集循环血量10000～12000毫升。
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1.3 PBSC的冻存、解冻 本组4例病人采用两步法速率降温，将采集到的PBSC与保养液、冷冻保存液混合后用程序降温仪降温至-80℃以后，直接投入液氮罐中冻存。当需移植时，在40℃水浴快速解冻后直接中心静脉内回输。
1.4 超大剂量化疗方案 病例1采用CTX4.0g/m2+EPI130mg/m2分2天静脉推注，病例2、3、4均采用CTX5.6g/m2+VP-16 1400mg/m2+CBP1000mg/m2分2天静脉滴注，化疗结束后第3天上午回输APBSC。预处理及回输APBSC期间，应用镇吐剂、水化和碱化尿液，并采用Mesna保护尿路。例1疗前因合并胸壁感染，移植期间一直予以广谱抗生素预防感染，其余3例在严重粒细胞缺乏时才采用广谱抗生素预防感染。2 结果
2.1PBSC动员和采集 4例患者均在GCSF动员4～5天后达采集时机，连续采集2天，每天1次，采集到的PBSC为MNC3.95～21.38×108/kg,CD34阳性细胞0.83～3.53×107/kg之间，外周血中CD34阳性细胞比例动员后比动员前增加82.5～165倍。
, 百拇医药
2.2 造血功能恢复 本组病例均在化疗后第3天回输PBSC，并当天开始皮下注射G-CSF，例1、2剂量为150ug/d，例3、4剂量为300ug/d，应用10～14天。4例病人在化疗的第6～11天，白细胞计数降至最低0.05～0.20×109/L，4～7天白细胞计数升至≥5.0×109/L。血小板计数4例病人均降至≤20×109/L，其中1例曾到0。血小板计数升至≥50×109/L需5～11天。患者住层流舱时间为16 ～19天。
2.3 非血液学毒性 未见有明显的心脏、肝肾毒性，4例病人均有白细胞减少性发热，例1、3在严重粒细胞缺乏时伴发呼吸系统或肛周感染，应用广谱抗生素和抗霉菌药物能够控制。本组病人在严重血小板缺乏时均出现皮下出血点或血斑，例4在血小板计数降为0的当天出现严重的肉眼血尿并伴发热，经输血小板悬液、止血剂、抗感染处理后第2天即转至镜下血尿，第3天恢复正常。
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2.4 客观疗效 例1、2、4获部分缓解，例3达完全缓解，有效率为100%(4/4)，完全有效率25%(1/4)，其中例1、2均为难治复发或转移的恶性肿瘤，一般状况极差，经超大剂量化疗后，症状体征得到很大改善。例1存活6个月，例2存活9个月，例3、4现均健在。
3 讨论
70年代后期国外首先报道慢性白血病(CML)患者用APBSCT获成功以来，陆续有报道用APBSCT治疗白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及对化疗放疗敏感的恶性肿瘤等，随着造血因子G-CSF、GM-CSF的问世以及对外周血干细胞动员方案保存等的方法的完善，PBSCT的临床应用已日趋成熟[1]。
化学药物治疗肿瘤的作用机制是破坏细胞的有丝分裂，但由于肿瘤细胞的增生和死亡非常复杂，其先天或后天获得的耐药也限制了化疗药物的作用，抗癌药物剂量与疗效的关系仍是一个有待探索的问题。某些对化疗药物敏感的肿瘤如乳腺癌、恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤等，耐药是处于一个相对水平，某种程度依赖于药物的剂量水平，因此，给予最大可能的高剂量药物是取得化疗治愈的一个方法。但高剂量主要的危险就是骨髓造血功能抑制或衰竭，而PBSCT则是克服这种治疗的保障之一[2]。
, 百拇医药
本文4例患者中，例1、2、3均经反复的化疗或/放疗，肿瘤在较短时间内复发或转移，例4是化疗第1次部分缓解者，4例病人采用化疗或/和G-CSF作PBSC动员，同样取得了足够数量的PBSC，MNC3.95～21.38×108/kg,CD34阳性细胞0.83～3.53×107/kg,特别是例2和例3是在行化疗时合并G-CSF作PBSC动员的，同样取得了足够移植所需的PBSC量。说明化疗和/或G-CSF是有效的PBSC动员方法。我们的经验也提示实体瘤患者单用小剂量G-CSF(2.5～3ug/kg/d)动员PBSC是可行的。
有文献报道PBSCT成功所需的PBSC数量是MNC6～8×108/kg,CD34阳性细胞1～3×106/kg[3，4]，本文4例患者采集到的PBSC总数有1例为MNC3.95×108/kg,但该例CD34阳性细胞为0.83×107/kg，其余3例MNC、CD34阳性细胞均达标。我们认为，由于CD34阳性细胞检测有着简便迅速的优点，可作为PBSC的可靠指标。
, http://www.100md.com
本文4例患者中，例1、2是晚期难治性肿瘤，在行超大剂量化疗合并PBSCT之前，肿瘤呈加速度生长状态，广泛转移，常规剂量的化疗已无法控制病情的发展，经积极的治疗均获部分缓解并延长了生命。但是，我们仍认为，超大剂量化疗合并PBSCT目前仍是一种探索性的治疗方法，应严格选择适应症，有计划合理地设计前瞻性的临床研究，客观地评价其在肿瘤治疗中的地位。
参考文献
[1].Goodman JW,Hodgson G.Evidence for Stem Cells in the Peripheral Blood of Mice.Blood,1962,19:702.
[2].Hryniuk W,Levine MN.The importance of dose intensityin chemotherapy for metastatic breast cancer.J Clin Oncol,1984,12:1281.
, 百拇医药
[3].Williams SF,Britran JD,Richards JM,et al.Peripheral blood derived stem cell collections for use in autologous transplantation after high-dose chemotherapy:An altemative approach.Bone Marrow Transplant,1990,5:129.
[4].Reiffers J,Bernard P,David B,et al.Successful autologous transplantation with peripheral blood hematopoietic stems cells.Exp Hematol.1986,14:312., 百拇医药
单位：冯继锋 吴剑秋 曹国春 戴爱娣 黄富麟 郑秀立 祝浩强 周振英 李翠萍(南京市(210009)江苏省肿瘤医院)；张益红(南京市(210008)江苏省南京市中心血站)
关键词：PBSCT；超大剂量化疗；恶性肿瘤；剂量强度
齐鲁肿瘤杂志980311
摘 要 目的 为了探讨超大剂量化疗(HDCT)合并自体外周血造血干细胞移植(APBSCT)治疗恶性肿瘤的临床意义。方法 经病理证实的4例晚期恶性肿瘤接受了该治疗，采用小剂量G-CSF加或不加化疗动员外周血造血干细胞(PBSC)，均莸得足够的干细胞数量。3例患者采用CTX5.6g/m2+VP-16 1400mg/m2+CBP 1000mg/m2，1例患者采用CTX4.0g/m2+EPI 130mg/m2超大剂量化疗方案。结果 化疗后完全缓解1例，部分缓解3例。APBSCT后造血功能恢复非常迅速。结论 采用化疗和/或小剂量G-CSF动员PBSC是安全的和可行的，在APBSCT支持下应用超大剂量化疗治疗对化疗敏感的恶性实体瘤是值得探索的方法。
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The Report of Super High-dose Chemotherapy with APBSCT on Solid Cancer Patients
Feng Jifeng,Wu Jianqiu,Cao Guochun,et al.
(Jiangsu Cancer Hopital,Nanjing 210009)
Abstract Objective To find the clinical significance of super high-dose chemotherapy with autologous peripheral blood stem cells transplant for malignant solid tumor.Methods Four patients with malignant solid tumor recieved super high-dose chemotherapy and APBSCT.Mobilizing mathods were chemotherapy and low-dose G-CSF or only low-dose G-CSF.All patients got enough PBSC after super high-dose chemotherapy.Results One patient obtained complete response and three patients obtained partial response.Conclusions It indicate that super high-dose chemotherapy and APBSCT is a kind of promising treatment on susceptive malighant solid tumor.
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Key words APBSCT Super high-dose chemotherapy Solid cancer
超大剂量化疗合并造血干细胞移植治疗白血病已取得较好的疗效，可作为根治白血病的手段之一，用于治疗对化疗敏感的实体肿瘤也日益受到临床学者的重视。我科继80年代末开展自体骨髓移植支持下超大剂量化疗和/或放疗治疗肿瘤以后，1997年初又开始采用自体外周血造血干细胞移植支持下超大剂量化疗治疗恶性实体瘤的研究。现将最初的4例结果报告如下。
1 材料与方法
1.1临床资料 见表1。例1为双侧锁骨上淋巴结、胸膜、多发性骨转移及大面积胸壁皮肤转移合并感染。例2为巨大腹腔肿瘤伴不全性肠梗阻。例3合并慢性乙型肝炎。例4为左颈部腹腔淋巴结及肝分化差的转移癌，对化疗很敏感，达部分缓解后行APBSCT巩固治疗。
表1 病例临床特点 编号
, 百拇医药
性别
年龄
诊断
分期
既往治疗
疗效
1
女
42
右乳腺浸润性导管癌
Ⅳ
手术CAF×6放疗
Taxol+DDP×1
, 百拇医药
PD
2
男
41
右睾丸精原细胞瘤
Ⅲ
睾丸切除术
IEP×3
PD
BLM+EPI+DACT×2
PD
3
男
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37
非霍奇金淋巴瘤
Ⅲas
B-CHOP×3
PD
4
男
54
分化差的转移癌
Ⅳ
CAP×3
PR
1.2 APBSC的动员、采集 本组4例患者，例1和例4采用单独G-CSF动员方案，G-CSF用法为：2.5～3ug/kg/d;例2和例3采用化疗+G-CSF联合动员方方案，G-CSF用法同前，于化疗后WBC最低时开始应用，化疗方案例2为BLM+EPI+DACT，例3为B-CHOP方案。当符合以下条件之一时采集PBSC：(1)WBC≥4～5×109/L(化疗+G-CSF动员)；(2)WBC≥5～10×109/L(单独G-CSF动员)；(3)外周血CD34阳性细胞≥1%；(4)外周血MNC≥30%时。采用Baxter CS3000 plus血细胞分离机采集PBSC，每日分离1次，每次连续采集循环血量10000～12000毫升。
, http://www.100md.com
1.3 PBSC的冻存、解冻 本组4例病人采用两步法速率降温，将采集到的PBSC与保养液、冷冻保存液混合后用程序降温仪降温至-80℃以后，直接投入液氮罐中冻存。当需移植时，在40℃水浴快速解冻后直接中心静脉内回输。
1.4 超大剂量化疗方案 病例1采用CTX4.0g/m2+EPI130mg/m2分2天静脉推注，病例2、3、4均采用CTX5.6g/m2+VP-16 1400mg/m2+CBP1000mg/m2分2天静脉滴注，化疗结束后第3天上午回输APBSC。预处理及回输APBSC期间，应用镇吐剂、水化和碱化尿液，并采用Mesna保护尿路。例1疗前因合并胸壁感染，移植期间一直予以广谱抗生素预防感染，其余3例在严重粒细胞缺乏时才采用广谱抗生素预防感染。2 结果
2.1PBSC动员和采集 4例患者均在GCSF动员4～5天后达采集时机，连续采集2天，每天1次，采集到的PBSC为MNC3.95～21.38×108/kg,CD34阳性细胞0.83～3.53×107/kg之间，外周血中CD34阳性细胞比例动员后比动员前增加82.5～165倍。
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2.2 造血功能恢复 本组病例均在化疗后第3天回输PBSC，并当天开始皮下注射G-CSF，例1、2剂量为150ug/d，例3、4剂量为300ug/d，应用10～14天。4例病人在化疗的第6～11天，白细胞计数降至最低0.05～0.20×109/L，4～7天白细胞计数升至≥5.0×109/L。血小板计数4例病人均降至≤20×109/L，其中1例曾到0。血小板计数升至≥50×109/L需5～11天。患者住层流舱时间为16 ～19天。
2.3 非血液学毒性 未见有明显的心脏、肝肾毒性，4例病人均有白细胞减少性发热，例1、3在严重粒细胞缺乏时伴发呼吸系统或肛周感染，应用广谱抗生素和抗霉菌药物能够控制。本组病人在严重血小板缺乏时均出现皮下出血点或血斑，例4在血小板计数降为0的当天出现严重的肉眼血尿并伴发热，经输血小板悬液、止血剂、抗感染处理后第2天即转至镜下血尿，第3天恢复正常。
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2.4 客观疗效 例1、2、4获部分缓解，例3达完全缓解，有效率为100%(4/4)，完全有效率25%(1/4)，其中例1、2均为难治复发或转移的恶性肿瘤，一般状况极差，经超大剂量化疗后，症状体征得到很大改善。例1存活6个月，例2存活9个月，例3、4现均健在。
3 讨论
70年代后期国外首先报道慢性白血病(CML)患者用APBSCT获成功以来，陆续有报道用APBSCT治疗白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及对化疗放疗敏感的恶性肿瘤等，随着造血因子G-CSF、GM-CSF的问世以及对外周血干细胞动员方案保存等的方法的完善，PBSCT的临床应用已日趋成熟[1]。
化学药物治疗肿瘤的作用机制是破坏细胞的有丝分裂，但由于肿瘤细胞的增生和死亡非常复杂，其先天或后天获得的耐药也限制了化疗药物的作用，抗癌药物剂量与疗效的关系仍是一个有待探索的问题。某些对化疗药物敏感的肿瘤如乳腺癌、恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤等，耐药是处于一个相对水平，某种程度依赖于药物的剂量水平，因此，给予最大可能的高剂量药物是取得化疗治愈的一个方法。但高剂量主要的危险就是骨髓造血功能抑制或衰竭，而PBSCT则是克服这种治疗的保障之一[2]。
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本文4例患者中，例1、2、3均经反复的化疗或/放疗，肿瘤在较短时间内复发或转移，例4是化疗第1次部分缓解者，4例病人采用化疗或/和G-CSF作PBSC动员，同样取得了足够数量的PBSC，MNC3.95～21.38×108/kg,CD34阳性细胞0.83～3.53×107/kg,特别是例2和例3是在行化疗时合并G-CSF作PBSC动员的，同样取得了足够移植所需的PBSC量。说明化疗和/或G-CSF是有效的PBSC动员方法。我们的经验也提示实体瘤患者单用小剂量G-CSF(2.5～3ug/kg/d)动员PBSC是可行的。
有文献报道PBSCT成功所需的PBSC数量是MNC6～8×108/kg,CD34阳性细胞1～3×106/kg[3，4]，本文4例患者采集到的PBSC总数有1例为MNC3.95×108/kg,但该例CD34阳性细胞为0.83×107/kg，其余3例MNC、CD34阳性细胞均达标。我们认为，由于CD34阳性细胞检测有着简便迅速的优点，可作为PBSC的可靠指标。
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本文4例患者中，例1、2是晚期难治性肿瘤，在行超大剂量化疗合并PBSCT之前，肿瘤呈加速度生长状态，广泛转移，常规剂量的化疗已无法控制病情的发展，经积极的治疗均获部分缓解并延长了生命。但是，我们仍认为，超大剂量化疗合并PBSCT目前仍是一种探索性的治疗方法，应严格选择适应症，有计划合理地设计前瞻性的临床研究，客观地评价其在肿瘤治疗中的地位。
参考文献
[1].Goodman JW,Hodgson G.Evidence for Stem Cells in the Peripheral Blood of Mice.Blood,1962,19:702.
[2].Hryniuk W,Levine MN.The importance of dose intensityin chemotherapy for metastatic breast cancer.J Clin Oncol,1984,12:1281.
, 百拇医药
[3].Williams SF,Britran JD,Richards JM,et al.Peripheral blood derived stem cell collections for use in autologous transplantation after high-dose chemotherapy:An altemative approach.Bone Marrow Transplant,1990,5:129.
[4].Reiffers J,Bernard P,David B,et al.Successful autologous transplantation with peripheral blood hematopoietic stems cells.Exp Hematol.1986,14:312., 百拇医药